? ?原發(fā)性肝癌（primary liver cancer, PLC）是全球常見惡性腫瘤之一，主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，其中HCC占75%~85%。2020年，全球新發(fā)肝癌905 677例（居惡性腫瘤第6位）、死亡830 180例（居惡性腫瘤第3位），其中我國新發(fā)410 038例（占全球45.3%）、死亡391 152例（占全球47.1%）。如何有效地降低HCC的疾病負(fù)擔(dān)已成為我國亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。盡管近年來診療技術(shù)不斷進(jìn)步，但HCC患者5年生存率并不理想，主要原因是大多數(shù)患者因?yàn)榘Y狀而就診時(shí)疾病已經(jīng)處于晚期，錯(cuò)過了根治性治療的機(jī)會(huì)。為此，亟需加強(qiáng)HCC高危人群的篩查與監(jiān)測(cè)，從而在HCC發(fā)生的早期階段進(jìn)行臨床干預(yù)。
????在結(jié)束不久的亞太消化疾病周（Virtual Asian Pacific Digestive Week 2021）會(huì)議期間，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院范建高教授應(yīng)邀參會(huì)并就“非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌（nonalcoholic steatohepatitis related hepatocellular carcinoma）”作專題報(bào)告。范建高教授的演講聚焦NAFLD相關(guān)HCC的患病率、危險(xiǎn)因素、臨床特征、預(yù)測(cè)因素、發(fā)病機(jī)制，以及代謝紊亂和NASH對(duì)慢性乙型肝炎患者HCC發(fā)病的影響。其后印度的Ajay Duseja教授就NAFLD相關(guān)HCC的篩查的理由、時(shí)機(jī)以及對(duì)策（Surveillance for HCC in NAFLD: why, when and how?）作了精彩報(bào)告。
????由于乙型肝炎疫苗接種率的提高和抗病毒藥物對(duì)乙型肝炎病毒的有效抑制，以及丙型肝炎病毒被直接作用抗病毒藥物（DAA）的成功根除，慢性乙型肝炎和丙型肝炎的疾病負(fù)擔(dān)已得到有效控制。然而，2017年全球肝癌相關(guān)死亡人數(shù)較2012年增加了16%，盡管慢性乙型肝炎和丙型肝炎至今仍是HCC發(fā)病率和死亡率的主要原因，但病毒性肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生率現(xiàn)趨于穩(wěn)定并有下降趨勢(shì)，而年齡標(biāo)化的非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease, NAFLD）相關(guān)HCC的死亡率每年增加1.42%。NAFLD及其嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）是目前全球范圍內(nèi)上升速度最快的引起HCC的病因，NAFLD/NASH現(xiàn)已成為美國、英國、德國、印度、法國和中東等國家和地區(qū)HCC越來越重要的病因，2030年全球NASH相關(guān)HCC的發(fā)病率將比2015年增加150%左右。
????NASH相關(guān)肝硬化患者HCC發(fā)病率為10例/1000人年至15例/1000人年，而無肝硬化的NAFLD患者HCC發(fā)病率為0.1/1000人年至1.3/1000人年。由于NASH是一種有創(chuàng)的肝活檢組織學(xué)診斷，臨床上不容易獲得NASH患者可靠的HCC風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，并且通常只有部分嚴(yán)格選擇的患者才愿意肝活檢。但可以推測(cè)NASH患者HCC風(fēng)險(xiǎn)高于單純性脂肪肝患者，并且NAFLD患者HCC的風(fēng)險(xiǎn)與肝纖維化程度相關(guān)。一項(xiàng)基于全球數(shù)據(jù)的系統(tǒng)綜述顯示，NAFLD患者每年全因死亡率為15.44‰，其中肝硬化和HCC相關(guān)死亡率（0.77‰）顯著低于心血管疾病死亡率（4.79‰）；NASH患者每年肝病死亡率（11.77‰）和全因死亡率（25.56‰）顯著增高。NAFLD患者肝硬化和HCC相關(guān)死亡率以及全因死亡率都隨著肝纖維化程度的加重而不斷增高。
????肥胖、糖尿病、代謝綜合征、PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HSD17B13等基因多態(tài)性是NAFLD的危險(xiǎn)因素，也是NAFLD相關(guān)HCC以及乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病患者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝脂肪變的相關(guān)脂毒性、氧化應(yīng)激、代謝性炎癥、腸道菌群紊亂和免疫監(jiān)控功能受損、膽汁酸異常、肝硬化等都可誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生癌變。這些因素可以解釋在無肝硬化的情況下NAFLD與HCC之間可能存在的內(nèi)在聯(lián)系。臨床上，30%~50%的NAFLD相關(guān)HCC發(fā)生在沒有肝硬化的患者中，合并NAFLD的慢性乙型肝炎患者HCC可能更易發(fā)生在無肝硬化的個(gè)體。并存的NASH是肝活檢證實(shí)的慢性乙型肝炎患者隨訪中HCC發(fā)生率增加和肝移植需求增高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。從基數(shù)巨大的肝硬化前期NAFLD患者中有效篩選出HCC高風(fēng)險(xiǎn)的人群從而提高肝癌篩查準(zhǔn)確性是當(dāng)前的巨大挑戰(zhàn)。
????目前國際上還缺乏有效的策略能將多種危險(xiǎn)因素和肝纖維化分期評(píng)估結(jié)合到HCC風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器中來評(píng)估NAFLD患者HCC風(fēng)險(xiǎn)。研發(fā)此類工具將有助于進(jìn)行HCC的風(fēng)險(xiǎn)分層，識(shí)別無肝硬化的NAFLD相關(guān)HCC高危人群，以及基于癌癥風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化監(jiān)測(cè)策略。當(dāng)存在潛在的治愈方法時(shí)，對(duì)HCC高危人群進(jìn)行有效的篩查可以為早期診斷提供機(jī)會(huì)。與其他慢性肝病相比，NAFLD患者HCC篩查面臨更大的挑戰(zhàn)，風(fēng)險(xiǎn)分層和基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的HCC精準(zhǔn)篩查可望提高NAFLD患者HCC篩查準(zhǔn)確性并可能降低HCC死亡率。
????2020年，美國胃腸病學(xué)會(huì)理事會(huì)和臨床實(shí)踐指南更新委員會(huì)委托Rohit Loomba等4位教授對(duì)NAFLD患者HCC的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行循證回顧，就NAFLD患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)、篩查和干預(yù)等幾個(gè)關(guān)鍵臨床問題提供具體的建議和指導(dǎo)。該專家共識(shí)建議：所有NAFLD相關(guān)肝硬化患者都應(yīng)該篩查HCC；無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估指標(biāo)提示進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD患者應(yīng)該考慮篩查HCC；無進(jìn)展期肝纖維化的NAFLD患者不常規(guī)推薦篩查HCC；對(duì)于NAFLD相關(guān)肝硬化患者通過腹部超聲篩查HCC時(shí)，應(yīng)記錄超聲評(píng)估肝臟結(jié)節(jié)樣病變的質(zhì)量和可靠性；當(dāng)由于肥胖、脂肪肝等原因?qū)е鲁暫Y查肝癌的質(zhì)量不佳時(shí)，推薦通過計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像掃描監(jiān)測(cè)肝癌，同時(shí)抽血檢測(cè)甲胎蛋白；NAFLD相關(guān)肝硬化患者應(yīng)該及時(shí)戒煙并限制飲酒和戒酒；合并進(jìn)展期肝纖維化肝硬化的NAFLD患者需要通過調(diào)整生活方式和藥物治療來優(yōu)化糖尿病和血脂異常的管理，并需要通過改變生活方式、減肥藥物、內(nèi)窺鏡或外科手術(shù)減肥來控制體重。
????總之，NAFLD特別是NASH將逐漸成為HCC最常見的病因，優(yōu)化NAFLD患者的HCC篩查策略至關(guān)重要。通過具有NAFLD特異性的HCC危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子對(duì)伴或不伴肝硬化的NAFLD患者進(jìn)行HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，將有助于對(duì)NAFLD患者進(jìn)行HCC的風(fēng)險(xiǎn)分層，并針對(duì)不同的HCC風(fēng)險(xiǎn)類別制定合理且有成本效益的檢測(cè)策略，當(dāng)然對(duì)于HCC高危人群應(yīng)加強(qiáng)體重和糖脂代謝紊亂的控制，并重視通過改變生活方式減肥以及二甲雙胍、他汀類藥物、阿司匹林等藥物防治NAFLD相關(guān)HCC的臨床研究。
（來源：《國際肝病》編輯部）
